Antakya’da doğan ve M.S. 322-400 yılları arasında burada yaşamış olan Romalı tarihçi Ammianus Marcellinus tarafından Hatay, “dünya çapında herhangi bir şehrin ne toprağının verimliliğini ne de ticari zenginliğini geçemeyeceği şehir” olarak tanımlanmaktadır. Antik çağda Hatay; “Orientis Apicem Putcrum” (Doğunun Hazinesi) olarak adlandırılmaktaydı. Şu anki adı “Hatay”dır. Hatay’ın merkezi olan Antakya, bugün Türkiye’nin en kozmopolit şehirlerinden biridir.
Bu bölgede 13 farklı medeniyetin izlerini ve üst paleolitik dönemin (yaklaşık M.Ö. 40000 – 11000) tarihi kalıntıları görülebilir. M.Ö. 17. Yüzyılın sonlarına kadar Mısır egemenliği altındaki bölge; daha sonra Hititler, Asurlar, Babil İmparatorluğu, Persler ve Makedonların egemenliği altına girmiştir. Doğu’nun en saygın kültür ve politik merkezi olan, ayrıca Büyük İskender’in fethiyle başlayan Hellenistik dönem de (M.Ö. 330-30) Doğu-Batı kültürlerinin sentezine tanıklık etmiş olan Antakya, M.Ö. 22 Artemisios(Mayıs) 300 tarihinde Büyük İskender’in bir generali olan Seleucid King Seleucus I Nicator (fetheden, M.Ö. 306-281) tarafından kurulmuştur.
Roma Dönemi (M.Ö. 1. Yüzyıl – M.S. 6. Yüzyıl) boyunca Antakya; zenginliği, refahı, entelektüel yapısı ve kurumları sayesinde Roma İmparatorluğu’nun doğu illerinin merkeziydi. Roma İmparatorluğu’nun 3. büyük ve dünyanın 4. büyük şehri olan Antakya; 638 yılında Arap egemenliği altına girdi.
Şehir, Selçuk İmparatoru Alp Arslan’ın egemenliğinde 1071 yılındaki Malazgirt zaferi sonucu kuşatma altına girdi. Kuşatma, Bizans İmparatorluğu’na karşı geri çekildi. Antakya; 1268 yılında, Memlük Sultanı Baybars tarafından tekrar kuşatıldı. Bu olay bölgedeki Hristiyan egemenliğini sonlandırdı.
Daha önce, Anadolu’yu Filistin ve Suriye’ye, Mezopotamya’yı Doğu Akdeniz’e bağlayan en önemli stratejik nokta olan bölge, Osmanlı zamanında İstanbul’a ulan uzaklığından dolayı kendi haline bırakıldı.
Birinci Dünya Savaşı’nın sonuna kadar Halep’in bir bölgesi olarak kaldı.